近日，我校临床医学院沈丽研究员团队与英国格拉斯哥大学John McMurray教授团队合作的研究成果“Accelerated and personalized therapy for heart failure with reduced ejection fraction”在心血管领域国际顶级杂志European Heart Journal （中文名：《欧洲心脏病杂志》，IF：29.983）在线发表。

论文截图

心力衰竭的药物治疗进展

心力衰竭（简称心衰）是多种心脏疾病的严重阶段或终末期表现。它严重影响患者生活质量，威胁患者生命，造成巨大的社会经济负担，是21世纪全球心血管领域的重要挑战之一。

近年来，随着心衰研究的蓬勃发展，心衰的治疗药物也不断涌现。自20世纪80年代中期以来，神经内分泌抑制剂被证实能显著降低心衰患者的死亡率和住院率；因此，它们逐渐成为了射血分数降低的心衰（HFrEF）的核心疗法。随着新研究结果的不断揭晓，HFrEF治疗从血管紧张转换酶抑制剂（ACEI）+β受体阻滞剂为核心的“黄金搭档”时代，逐渐跨越到由ACEI、β受体阻滞剂与醛固酮拮抗剂组成的“金三角”时代。2014年，血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI）的问世再次给我们带来新希望。PARADIGM-HF研究证实与ACEI依那普利相比，ARNI能进一步提高HFrEF患者的生存率和远期预后。据此，ARNI成为可替代ACEI的“新三角”成员。然而故事并未到此停止，惊喜依然不断涌现。时隔5年之后，DAPA-HF和EMPEROR-Reduced两项研究相继证实在优化药物治疗的基础上，降糖药钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂能进一步降低HFrEF患者的主要终点事件风险。

自此，“跨界之王” SGLT2抑制剂加入了“新三角”团队，HFrEF的治疗迈入了由“ACEI/ARNI+β受体阻滞剂+醛固酮拮抗剂+SGLT2抑制剂”组成的“四驾马车”新纪元。

如何使用心衰药物？传统的药物治疗流程是否为最佳？

然而，临床医生该如何使用这四类基石药物使HFrEF患者的临床获益最大化？这一关键临床实践问题目前仍没有答案。

此前，心衰治疗指南建议根据药物试验开展的先后顺序来使用这些药物，并谨慎地增加每一类治疗药物：即从ACEI开始，添加β受体阻滞剂、再添加MRA，然后将ACEI改用为ARNI，最后添加SGLT2抑制剂；另外，在开始下一类药物前，应将前一类药物滴定至靶剂量（或最大耐受剂量）。这一传统药物治疗流程能否给患者带来最佳的临床获益目前仍不明确。如果上述每一类药物都能独立发挥作用，它们的作用可以叠加，并且每一类药物的临床获益在使用后早期就已显现出来，那么在HFrEF患者确诊后应尽早启用尽可能多的药物。其中一个重要的考虑因素就是在患者耐受的基础上滴定步骤的数量和达到循证剂量所需的时间。显然，这在不同类别的药物之间差距很大，例如β受体阻滞剂需要多达4次滴定步骤，时间为 6-12周不等，而SGLT2抑制剂则为单一固定剂量。

新发现：加速滴定并优化用药顺序的替代治疗流程获益更多

在这项研究中，沈丽等人利用六项HFrEF关键试验的数据，通过模型构建，探究了与传统药物治疗流程相比，以常规顺序（基于试验的时间顺序）但更为快速的滴定方法和加速滴定并以不同用药顺序的方法对患者临床事件发生的影响。研究发现，在开始治疗后的前12个月中，使用快速滴定方案可使每1000例HFrEF患者心衰住院或心血管死亡复合事件减少23例、全因死亡减少7例；在加速药物滴定的基础上，优化的用药顺序可进一步使复合终点事件减少24例、全因死亡人数减少6例。最佳的药物治疗替代流程为以SGLT2抑制剂和醛固酮受体拮抗剂作为起始治疗。

综上所述，与传统流程相比，加速滴定并优化用药顺序的治疗流程，在开始治疗后的前12个月内，可使每1000名患者中至少14例避免死亡的发生和47例免于经历复合终点事件。因此，传统用药流程可能并不会给HFrEF患者带来最佳的临床获益。当然，这些发现有待于在临床试验中进一步验证。

这一研究结果引发了对按照各类药物临床试验先后顺序依次用药这一传统流程的反思，一定程度上填补了当前欧洲和美国心衰指南中关于最佳用药流程的证据空白，或可推动未来指南关于心衰药物治疗流程的修订。

临床医学院沈丽研究员为本文第一作者、张邢炜教授为合作作者，英国格拉斯哥大学John McMurray教授为通讯作者，杭州师范大学临床医学院为第一完成单位。其它合作作者包括美国哈佛大学Brigham妇女医院的Muthiah Vaduganathan教授、Akshay Desai教授和Scott Solomon教授，美国贝勒大学医学中心的Milton Packer教授，丹麦哥本哈根大学医院的Lars Køber教授，丹麦哥本哈根大学根措夫特医院的Morten Schou教授等。此外还特别感谢英国利物浦大学热带病学院Duolao Wang教授，美国哈佛大学生物医学信息学系王璇博士，杭州师范大学数学学院韩征副教授和田瑞琴副教授在项目进行过程中的支持与讨论。该研究工作接受国家自然科学基金项目等资助。

作者简介

沈丽，杭州师范大学临床医学院研究员，杭州市心血管病研究所副所长，英国格拉斯哥大学心血管医学科学系荣誉研究学者，美国哈佛大学公共卫生学院访问学者。2021年入选杭州师范大学“第三类引进人才”、杭州市属高校“西湖学者”引才计划以及第二批“浙江省高校领军人才培养计划（青年优秀人才）”。

主要从事心力衰竭患者的临床预后研究，分析不同的临床特征、并发症以及治疗方法对心力衰竭患者临床转归的影响。主持国家自然科学基金1项，发表SCI收录论文31篇，其中以第一作者在N Engl J Med、Eur Heart J、J Am Coll Cardiol、Eur J Heart Fail、JACC Heart Fail等学科主流期刊上发表学术论文15篇，总影响因子260分以上。相关研究成果曾被欧洲心脏病学会心衰协会2019年发布的《心衰临床实践更新》专家共识和《2021 ESC急慢性心力衰竭诊断和治疗指南》等指南与共识所引用。

张邢炜，教授，博士生导师，杭州师范大学附属医院院长，杭州师范大学临床医学院院长，转化医学平台主任，杭州市心血管病研究所所长，杭州市胸痛诊治中心主任，全国胸痛中心示范基地负责人，浙江省中管局重点学科、省市共建重点学科、杭州市卫生局重点学科、杭州师范大学附属医院重点学科带头人。

负责完成了相关科研项目20余项，其中省部级项目3项、市厅级项目9项；横向课题10余项；主持杭州师范大学攀登工程项目：转化医学平台建设1项、基于疾病诊治链的临床医学优势学科群建设1项。多次获得浙江省自然科学优秀论文奖、杭州市临床医疗成果奖、浙江省医药卫生科技创新奖、杭州市科学技术奖、杭州市医药卫生科技创新奖、医院管理软科学技术成果奖等奖项。以第一作者或通讯作者发表了论文130余篇，其中SCI收录18篇，参编专著6本。

（转载至杭州师范大学微信公众号https://mp.weixin.qq.com/s/Xp0SOU4Tj6OaT-rInkbTJg）